Activina A: La Proteina Nascosta che Lega Sarcopenia e Cancro al Polmone (e Perché Dovremmo Preoccuparcene)

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di veramente affascinante e, purtroppo, molto serio che emerge da una recente ricerca scientifica. Sapete, quando si parla di cancro ai polmoni, spesso ci si concentra sulla crescita del tumore, sulle terapie, sulla speranza di guarigione. Ma c’è un nemico subdolo, che lavora nell’ombra e peggiora drasticamente la situazione per molti pazienti: la sarcopenia.

Cos’è la Sarcopenia e Perché è un Problema nel Cancro?

In parole povere, la sarcopenia è quella brutta bestia che porta alla perdita progressiva di massa e forza muscolare. Non è solo una questione di “sentirsi deboli”, ma una condizione che impatta pesantemente sulla qualità della vita, sulla capacità di tollerare le terapie e, ahimè, sulla sopravvivenza stessa. Pensate che fino all’80% dei pazienti con cancro avanzato ne soffre, ed è responsabile di una quota significativa di decessi legati al cancro (dal 20% all’80%!). Nel cancro al polmone, in particolare, la sarcopenia è un segnale d’allarme che indica una prognosi infausta.

Il vero rompicapo, fino ad ora, è stato capire *perché* questo accade. Certo, la malattia di per sé debilita, ma c’è di più. E se vi dicessi che una specifica proteina, prodotta proprio dalle cellule tumorali del polmone, potrebbe essere una delle principali responsabili di questo declino muscolare e della cattiva prognosi? Sto parlando dell’Activina A.

L’Indizio Cruciale: L’Activina A nei Pazienti

I ricercatori hanno fatto una cosa tanto semplice quanto illuminante: hanno analizzato i tessuti tumorali rimossi chirurgicamente da 95 pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule (NSCLC). Hanno misurato quanta Activina A veniva espressa da queste cellule tumorali e l’hanno messa in relazione con la massa muscolare dei pazienti (misurata tramite TAC) e con la loro storia clinica post-intervento.

I risultati sono stati sorprendenti e preoccupanti:

• Pazienti con alta espressione di Activina A nel tumore avevano una minore massa muscolare (sarcopenia più frequente o grave).
• L’alta espressione di Activina A era significativamente associata a fattori negativi come un grado di differenziazione tumorale peggiore, invasione vascolare e, soprattutto, un maggior tasso di recidiva del tumore.
• La sopravvivenza a 5 anni era drasticamente inferiore nei pazienti con alta Activina A (58.3%) rispetto a quelli con bassa espressione (83.8%). Un legame diretto, nero su bianco, tra questa proteina, la perdita muscolare e una prognosi peggiore.

Questo valeva indipendentemente dal tipo specifico di cancro al polmone (adenocarcinoma, carcinoma squamoso, ecc.), suggerendo un meccanismo d’azione comune.

La Prova del Nove: Il Modello Animale

Ma una correlazione, per quanto forte, non dimostra una causa diretta. Per capire se fosse proprio l’Activina A prodotta dal tumore a scatenare la sarcopenia, i ricercatori hanno creato un modello animale. Hanno utilizzato cellule di carcinoma polmonare di topo (chiamate LLC), che producevano Activina A a livelli simili a quelli delle cellule tumorali umane, e le hanno trapiantate in topi sani.

Cosa è successo? Esattamente quello che ci si aspettava (o meglio, si temeva):

• Man mano che il tumore cresceva, i livelli di Activina A nel sangue dei topi aumentavano.
• Contemporaneamente, i topi iniziavano a mostrare segni evidenti di atrofia muscolare (zampe posteriori più sottili, peso dei muscoli ridotto).
• La loro forza muscolare (misurata con un test di presa) diminuiva significativamente.
• Perdevano peso corporeo, non per mancanza di appetito, ma proprio per la perdita di massa muscolare.

Era la conferma: il tumore, secernendo Activina A, stava letteralmente “mangiando” i muscoli a distanza.

Spegnere l’Interruttore: Cosa Succede se Blocchiamo l’Activina A?

Qui arriva la parte più emozionante dello studio, quella che apre spiragli terapeutici. I ricercatori hanno pensato: “Se l’Activina A è il problema, cosa succede se la ‘spegniamo’ nelle cellule tumorali?”. Hanno quindi modificato geneticamente le cellule LLC per ridurre drasticamente la loro produzione di Activina A (usando una tecnica chiamata shRNA knockdown). Poi hanno trapiantato queste cellule “silenziate” in altri topi.

I risultati sono stati incredibili:

• I livelli di Activina A nel sangue dei topi sono rimasti bassi, nonostante la presenza del tumore.
• La perdita di massa muscolare e di forza è stata quasi completamente bloccata! I muscoli rimanevano sani.
• E non è finita qui: la crescita del tumore stesso era significativamente più lenta nei topi con le cellule a bassa Activina A.
• Di conseguenza, la sopravvivenza di questi topi era notevolmente prolungata.

Hanno anche provato a iniettare direttamente nel muscolo dei topi con sarcopenia un farmaco che blocca il recettore dell’Activina A (SB431542): anche in questo caso, l’atrofia muscolare in quel muscolo specifico veniva contrastata. Questo dimostra che l’Activina A agisce proprio sui muscoli per causare il deperimento.

Ma Come Fa l’Activina A a Far Crescere il Tumore? Il Ruolo dei Macofagi

Ok, l’Activina A causa sarcopenia, e bloccarla aiuta i muscoli. Ma perché bloccarla rallenta anche il tumore? L’Activina A non sembra stimolare direttamente la crescita delle cellule tumorali LLC in provetta. La risposta sta nel microambiente tumorale (TME), cioè tutto ciò che circonda il tumore: vasi sanguigni, cellule immunitarie, matrice extracellulare…

L’Activina A ha un altro ruolo importante: è una citochina che può reclutare e “istruire” delle cellule immunitarie chiamate macrofagi. Nel contesto tumorale, questi diventano “macrofagi associati al tumore” (TAM). E qui sta il trucco: l’Activina A non solo attira i macrofagi nel tumore, ma li differenzia in un tipo specifico (quelli che esprimono CD206) che, invece di combattere il cancro, lo aiuta a crescere e a diffondersi!

Nello studio, infatti, si è visto che:

• Le cellule tumorali LLC nel TME producevano Activina A.
• L’Activina A attirava i macrofagi e li faceva diventare TAM pro-tumorali (CD206+).
• Nei tumori con Activina A “silenziata”, c’erano molti meno di questi TAM “cattivi”.

Quindi, l’Activina A agisce su due fronti: indebolisce il corpo causando sarcopenia e rafforza il tumore modificando il suo microambiente a proprio vantaggio. Un doppio smacco per il paziente.

Implicazioni Future: Una Nuova Speranza Terapeutica?

Questa ricerca è fondamentale perché svela un meccanismo chiave che collega la progressione del cancro al polmone, la sarcopenia e la prognosi infausta. L’Activina A emerge come un bersaglio terapeutico incredibilmente promettente.

Immaginate un farmaco in grado di bloccare l’Activina A o i suoi recettori. Potenzialmente, potrebbe:

• Contrastare la perdita di massa e forza muscolare, migliorando la qualità di vita e la tolleranza alle terapie.
• Rallentare la crescita tumorale, rendendo il microambiente meno favorevole al cancro.
• Migliorare la sopravvivenza dei pazienti.

Certo, la strada è ancora lunga, servono ulteriori ricerche e trial clinici. Ma aver identificato un attore così centrale come l’Activina A apre scenari davvero interessanti per combattere il cancro al polmone su più fronti contemporaneamente. È una scoperta che ci ricorda quanto sia complesso il cancro, ma anche che la ricerca continua a fornirci nuove armi per affrontarlo. Staremo a vedere cosa ci riserverà il futuro!

Fonte: Springer