Acido Urico, Fegato Grasso e Diabete: Uomini e Donne, Storie Diverse?

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di qualcosa di affascinante che abbiamo scoperto studiando la salute del fegato, in particolare in chi ha appena ricevuto una diagnosi di diabete di tipo 2. Sembra un argomento di nicchia, ma fidatevi, riguarda molti di noi e nasconde delle sorprese, soprattutto quando si tratta di differenze tra uomini e donne. Parliamo del legame tra l’acido urico nel sangue (quello che, se troppo alto, può causare la gotta, per intenderci) e una condizione chiamata MASLD, acronimo che sta per “Malattia Epatica Steatosica Associata a Disfunzione Metabolica”. Prima la chiamavamo NAFLD (fegato grasso non alcolico), ma MASLD è un termine più preciso perché sottolinea il ruolo chiave dei problemi metabolici.

Cos’è questa MASLD e perché dovrebbe interessarci?

In parole povere, la MASLD è un accumulo eccessivo di grasso nelle cellule del fegato. Non è una cosa da sottovalutare! Si tratta della malattia epatica cronica più comune al mondo, colpisce quasi un terzo della popolazione globale e in Cina le percentuali sono ancora più alte (tra il 29% e il 46%). È considerata la manifestazione epatica di un disordine metabolico che coinvolge tutto il corpo. Può andare da una semplice steatosi (accumulo di grasso) a forme più gravi come la steatoepatite (MASH), la fibrosi, la cirrosi e persino il cancro al fegato. Ma non finisce qui: la MASLD aumenta anche il rischio di altre malattie, come quelle renali croniche e cardiovascolari. Insomma, un bel problema di salute pubblica con costi sanitari ed economici non indifferenti.

Il legame pericoloso tra MASLD e Diabete di Tipo 2

C’è una relazione strettissima, quasi un circolo vizioso, tra MASLD e diabete di tipo 2 (T2DM). Chi ha il diabete ha un rischio molto più alto di sviluppare MASLD (si parla del 60-75% dei diabetici, contro percentuali molto più basse nella popolazione generale). E non solo: i diabetici con MASLD tendono a sviluppare le forme più gravi della malattia epatica. D’altro canto, avere la MASLD aumenta il rischio di sviluppare il diabete di tipo 2 e peggiora le complicanze diabetiche, come quelle cardiovascolari, la retinopatia e la nefropatia. Capite bene perché è fondamentale diagnosticare presto la MASLD e identificare i fattori di rischio, specialmente in chi ha appena scoperto di avere il diabete.

Entra in gioco l’Acido Urico (SUA)

L’acido urico (SUA, Serum Uric Acid) è il prodotto finale del metabolismo delle purine (sostanze presenti nel nostro DNA e in molti alimenti). Livelli alti di acido urico sono spesso associati a insulino-resistenza e ad altri componenti della sindrome metabolica, come obesità, diabete, colesterolo alto e ipertensione. Molti studi hanno già mostrato che chi ha il fegato grasso (NAFLD/MASLD) tende ad avere livelli di acido urico più alti, e che l’acido urico potrebbe essere un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di questa condizione. Addirittura, sembra correlato alla gravità della malattia e alla mortalità a lungo termine.
Però, i risultati non sono sempre stati concordi, soprattutto riguardo alle differenze tra sessi. Alcuni studi suggeriscono un legame più forte negli uomini, altri nelle donne. E con la nuova definizione di MASLD, ci si è chiesti se l’acido urico potesse addirittura diventare un sesto criterio cardiometabolico per definirla. Ricerche recenti sembrano confermare un’associazione indipendente tra acido urico elevato e sviluppo di MASLD, suggerendo persino una relazione bidirezionale: iperuricemia e MASLD si alimenterebbero a vicenda, peggiorando il quadro metabolico. Ma attenzione, uno studio ha trovato che l’acido urico non era un predittore indipendente di MASLD in persone con un Indice di Massa Corporea (BMI) superiore a 25. Quindi, la faccenda non è così semplice.

La nostra indagine: focus sui neodiagnosticati T2DM

Proprio per chiarire questi dubbi, soprattutto nel contesto specifico dei pazienti con diabete di tipo 2 appena diagnosticato, abbiamo condotto uno studio retrospettivo. Abbiamo analizzato i dati di 1087 pazienti ricoverati tra il 2013 e il 2023 che avevano appena ricevuto la diagnosi di T2DM e non avevano ancora iniziato terapie farmacologiche specifiche, né assumevano farmaci che potessero influenzare i livelli di acido urico. Abbiamo escluso pazienti con altri tipi di diabete, complicazioni acute, traumi, infezioni gravi o seri problemi cardiaci, epatici o renali preesistenti. La diagnosi di MASLD è stata fatta principalmente tramite ecografia epatica, seguendo criteri standardizzati. Abbiamo raccolto un sacco di dati: età, sesso, pressione, altezza, peso, e ovviamente esami del sangue completi (glicemia, colesterolo, trigliceridi, enzimi epatici, creatinina, e il nostro protagonista, l’acido urico).

Analisi separate per Uomini e Donne: emergono le differenze!

Abbiamo analizzato i dati separatamente per uomini (656) e donne (431). Li abbiamo divisi in due gruppi in base ai livelli di acido urico (basso vs alto, usando la mediana specifica per sesso come soglia). E qui le cose si sono fatte interessanti.
Sia negli uomini che nelle donne, chi aveva livelli più alti di acido urico mostrava anche valori peggiori per BMI, pressione sanguigna, colesterolo, trigliceridi ed enzimi epatici (ALT, AST, γ-GGT), oltre ad avere una prevalenza significativamente maggiore di MASLD. Fin qui, tutto abbastanza prevedibile.
Ma la vera sorpresa è arrivata con l’analisi statistica più approfondita (regressione logistica), quella che cerca di capire se un’associazione è indipendente da altri fattori confondenti.

Risultati Chiave: Uomini vs Donne

• Negli uomini: Abbiamo scoperto che livelli più alti di acido urico sono associati a un rischio maggiore di MASLD in modo indipendente. Cosa significa? Che anche tenendo conto dell’età, del BMI, della pressione, della glicemia, dei lipidi, della funzione renale e degli enzimi epatici, l’acido urico rimane un fattore di rischio significativo per la MASLD. E questo vale sia per gli uomini normopeso/sottopeso (BMI < 25) sia per quelli in sovrappeso/obesi (BMI ≥ 25). Insomma, per gli uomini con nuova diagnosi di T2DM, l'acido urico sembra essere un campanello d'allarme per il fegato grasso, a prescindere dal peso.
• Nelle donne: Qui la storia cambia. Inizialmente, anche nelle donne l’acido urico sembrava associato alla MASLD. Ma quando abbiamo “aggiustato” l’analisi includendo il BMI, l’associazione è scomparsa! In pratica, nelle donne, il legame tra acido urico e MASLD sembra dipendere fortemente dal peso corporeo. Scavando più a fondo, abbiamo visto che l’acido urico era associato in modo indipendente alla MASLD solo nelle donne non sovrappeso/obese (BMI < 25). Nelle donne sovrappeso/obese (BMI ≥ 25), invece, non abbiamo trovato alcuna associazione significativa tra acido urico e MASLD, una volta considerati gli altri fattori.

Perché queste differenze di genere? Ipotesi e meccanismi

Questa scoperta è importante e, per quanto ne sappiamo, è la prima volta che viene evidenziata una differenza di genere così specifica nel legame tra acido urico e MASLD in pazienti con T2DM appena diagnosticato. Ma perché succede?
I meccanismi con cui l’acido urico potrebbe danneggiare il fegato sono diversi: induce insulino-resistenza, aumenta lo stress ossidativo mitocondriale, promuove l’accumulo di trigliceridi attivando lo stress del reticolo endoplasmatico e l’inflammasoma NLRP3, e inibisce l’attività dell’AMPK (un enzima protettivo). Tutti processi che favoriscono l’accumulo di grasso nel fegato.
Tuttavia, questi meccanismi non spiegano da soli la differenza tra uomini e donne. La nostra ipotesi è che gli ormoni sessuali giochino un ruolo cruciale, specialmente nelle donne. Gli estrogeni, tipicamente più abbondanti nelle donne in età fertile, tendono a ridurre i livelli di acido urico e sono noti per avere un effetto protettivo contro la MASLD (ad esempio, attivando l’AMPK e riducendo la produzione di grassi nel fegato). Al contrario, un eccesso di androgeni (ormoni maschili), che può verificarsi in alcune condizioni o con l’aumentare del peso, può peggiorare l’insulino-resistenza epatica e aumentare sia l’acido urico che il rischio di steatosi.
Nelle donne sovrappeso/obese, spesso si verificano squilibri ormonali (più androgeni, meno estrogeni relativi), che contribuiscono all’accumulo di grasso viscerale e ai disordini metabolici, inclusi iperuricemia e MASLD. Questo potrebbe spiegare perché, in queste donne, l’effetto del BMI e degli squilibri metabolici associati “mascheri” o sovrasti l’eventuale ruolo indipendente dell’acido urico, che invece emerge nelle donne normopeso. Ovviamente, questa è un’ipotesi che andrà verificata misurando i livelli ormonali nei prossimi studi.

Implicazioni cliniche: cosa ci portiamo a casa?

Questo studio suggerisce che monitorare l’acido urico potrebbe essere particolarmente utile nella gestione dei pazienti con diabete di tipo 2, ma con un approccio differenziato per sesso e BMI.

• Per gli uomini: Misurare regolarmente l’acido urico potrebbe aiutare a identificare precocemente chi è a rischio di MASLD. Forse, anche livelli “normali-alti” (ad esempio, sopra la mediana, come nel nostro studio) potrebbero giustificare uno screening più attento per il fegato grasso, anche prima che si sviluppi una vera iperuricemia.
• Per le donne: L’acido urico potrebbe essere un marcatore utile per lo screening della MASLD nelle pazienti non sovrappeso/obese. Stabilire dei valori soglia appropriati potrebbe essere clinicamente rilevante per questo gruppo. Nelle donne sovrappeso/obese con T2DM, invece, l’acido urico sembra meno utile come indicatore isolato del rischio di MASLD, e probabilmente altri fattori metabolici legati all’obesità sono più determinanti.

Limiti e prospettive future

Come ogni studio, anche il nostro ha dei limiti. È retrospettivo e condotto in un unico centro, quindi non possiamo stabilire un rapporto causa-effetto certo e la generalizzabilità potrebbe essere limitata. Inoltre, abbiamo usato l’ecografia per diagnosticare la MASLD, che è ottima per lo screening ma meno precisa per le forme lievi o per distinguere steatosi da infiammazione/fibrosi. Infine, non avevamo dati su alcuni fattori importanti come dieta, attività fisica, circonferenza vita, livelli ormonali o stato menopausale.
Per il futuro, servono studi prospettici, multicentrici, che utilizzino metodi diagnostici più avanzati (come la risonanza magnetica o l’elastografia) e raccolgano dati più completi su stile di vita e ormoni, per confermare questi risultati e capire meglio i meccanismi sottostanti.

In conclusione

Il nostro lavoro evidenzia che, nei pazienti con diabete di tipo 2 appena diagnosticato, la relazione tra acido urico nel sangue e fegato grasso (MASLD) è specifica per sesso. L’acido urico sembra un biomarcatore indipendente di rischio MASLD negli uomini, mentre nelle donne la sua rilevanza dipende dal BMI, essendo significativa solo in quelle non sovrappeso/obese. Una scoperta che sottolinea l’importanza di considerare sesso e peso corporeo nell’interpretare i livelli di acido urico e nella gestione del rischio epatico nei pazienti diabetici.

Fonte: Springer