ACAT1: L’arma segreta nel nucleo che scatena i Killer Naturali contro il cancro al colon

Ciao a tutti! Oggi voglio parlarvi di una scoperta che mi ha davvero elettrizzato nel campo della lotta contro il cancro, in particolare quello del colon-retto (CRC). Sapete, il CRC è un osso duro, spesso poco “visibile” al nostro sistema immunitario e quindi resistente alle immunoterapie che funzionano così bene per altri tumori. Ma se vi dicessi che abbiamo scovato un meccanismo inaspettato che potrebbe cambiare le carte in tavola? Un meccanismo che coinvolge un attore sorprendente: un enzima metabolico chiamato ACAT1.

Il Problema del Cancro al Colon-Retto e i nostri “Killer Professionisti”

Il cancro del colon-retto è il terzo tumore più comune al mondo. Molti pazienti (circa l’85%) hanno un tipo chiamato “microsatellite stabile” (MSS), che è come se il tumore indossasse un mantello dell’invisibilità per il sistema immunitario. Poche cellule immunitarie riescono a infiltrarsi, e quelle che ci riescono spesso non sono abbastanza “arrabbiate” per combattere efficacemente. Ecco perché l’immunoterapia standard spesso non funziona.

Ma il nostro corpo ha delle armi potenti: le cellule Natural Killer (NK). Sono dei veri “killer professionisti”, capaci di riconoscere e distruggere le cellule tumorali senza bisogno di un “addestramento” specifico come altre cellule immunitarie. Diversi studi hanno già dimostrato che più cellule NK ci sono nel tumore del colon-retto, migliore è la prognosi per il paziente. Il problema è che anche le cellule NK possono essere “disattivate” o confuse dal microambiente complesso creato dal tumore (il cosiddetto Tumor Microenvironment, TME).

La Sorpresa: un Enzima Metabolico al Centro della Scena Immunitaria

Qui entra in gioco la nostra ricerca. Ci siamo chiesti: può il metabolismo delle cellule tumorali influenzare l’attività delle cellule NK? Sappiamo che il metabolismo alterato del cancro può creare un ambiente ostile per le cellule immunitarie, rubando loro nutrienti o producendo sostanze che le inibiscono. Ma il legame specifico con le cellule NK era ancora poco chiaro.

Analizzando una marea di dati (genomici, proteomici, di sopravvivenza) da pazienti con CRC, abbiamo fatto una scoperta intrigante. Un enzima chiamato ACAT1 (Acetil-CoA Acetiltransferasi 1 mitocondriale) sembrava essere strettamente legato all’infiltrazione delle cellule NK e all’andamento della malattia. ACAT1 è noto per il suo ruolo nel metabolismo, principalmente nei mitocondri (le centrali energetiche della cellula), dove gestisce molecole chiave come l’acetil-CoA. Ma il suo legame con l’immunità antitumorale era un mistero.

Abbiamo visto che alti livelli di proteina ACAT1 erano associati a una maggiore presenza di cellule NK nel tumore, specialmente negli stadi iniziali del cancro. E, cosa ancora più importante, i pazienti con alti livelli sia di ACAT1 che di cellule NK avevano una sopravvivenza migliore! Questo ci ha suggerito che ACAT1 potesse in qualche modo “aiutare” le cellule NK a fare il loro lavoro.

ACAT1: Non Solo Mitocondri, ma un Ruolo Chiave nel Nucleo!

Per confermare le nostre ipotesi, abbiamo fatto esperimenti su modelli animali. Abbiamo “spento” il gene Acat1 in cellule tumorali di topo (CT26, un modello di CRC) e poi lo abbiamo “riacceso”. Risultato? Nei topi con un sistema immunitario funzionante, riaccendere Acat1 rallentava significativamente la crescita del tumore. Ma nei topi immunodeficienti (senza un sistema immunitario efficace), Acat1 non aveva alcun effetto! Questo era la prova: l’effetto antitumorale di ACAT1 dipendeva dal sistema immunitario.

Ma quale parte del sistema immunitario? Analizzando le cellule immunitarie infiltrate nei tumori, abbiamo visto che erano proprio le cellule NK ad aumentare di numero e ad essere più “attive” (più citotossiche, pronte a uccidere) quando Acat1 era presente. Se eliminavamo le cellule NK dai topi, l’effetto benefico di Acat1 spariva. Bingo! ACAT1 promuove l’infiltrazione di cellule NK attive per sopprimere la crescita del CRC.

Ma la vera sorpresa doveva ancora arrivare. Studiando dove si trovasse ACAT1 all’interno delle cellule tumorali, abbiamo notato che non era solo nei mitocondri, come ci si aspettava. Una parte significativa di ACAT1 si trovava… nel nucleo! Il centro di comando della cellula. E, cosa ancora più strana, nei tessuti tumorali c’era meno ACAT1 nucleare rispetto ai tessuti sani circostanti. Poteva essere questo ACAT1 nucleare il vero protagonista?

Abbiamo creato delle versioni modificate di Acat1: una forzata a stare nel nucleo (con un segnale di localizzazione nucleare, NLS) e una costretta a stare fuori (con un segnale di esportazione nucleare, NES), oltre a una versione senza il segnale per andare nei mitocondri (ΔMTS), che quindi finiva preferenzialmente nel nucleo. Gli esperimenti sono stati chiarissimi:

• L’Acat1 forzato nel nucleo (NLS o ΔMTS) era potentissimo nel bloccare la crescita tumorale e nell’attirare cellule NK attive.
• L’Acat1 costretto fuori dal nucleo (NES), anche se presente nei mitocondri, perdeva quasi completamente la sua capacità antitumorale.

Questo dimostrava che è proprio l’ACAT1 nucleare, non quello mitocondriale, a orchestrare la risposta immunitaria mediata dalle cellule NK!

Il Meccanismo: ACAT1 come Acetiltransferasi Nucleare che “Disarma” p50

Ma cosa fa ACAT1 nel nucleo? Non produce energia lì. Abbiamo scoperto un ruolo completamente nuovo per questo enzima: agisce come una acetiltransferasi nucleare. In pratica, “attacca” piccoli gruppi chimici chiamati gruppi acetile a specifiche proteine nel nucleo, modificandone la funzione.

E chi è il suo bersaglio? Abbiamo identificato una proteina chiave: p50 (nota anche come NFKB1). p50 è parte della famiglia NF-κB, un importante regolatore di geni, inclusi quelli legati all’infiammazione e all’immunità. Spesso, p50 forma coppie con se stessa (omodimeri p50:p50) che si legano al DNA e reprimono l’espressione di certi geni.

Ecco il colpo di scena: abbiamo scoperto che l’ACAT1 nucleare acetila direttamente p50 su un residuo specifico, la lisina 146 (K146). E questa acetilazione ha un effetto incredibile: indebolisce la capacità di p50 di legarsi al DNA!

In pratica, ACAT1 “disarma” il repressore p50. Di conseguenza, i geni che normalmente sarebbero silenziati da p50:p50 ora possono essere espressi. E quali sono questi geni? Proprio quelli che servono ad attirare e attivare le nostre cellule NK! Abbiamo visto un aumento dell’espressione di:

• Chemochine (come CCL5, CXCL10, CXCL11): molecole che agiscono come segnali “vieni qui” per le cellule NK.
• Ligandi attivatori per le NK (come ULBP1, ULBP2, HLA-C, ICAM3): molecole sulla superficie delle cellule tumorali che le cellule NK riconoscono come segnali di “attacco”.
• Geni coinvolti nella presentazione dell’antigene: importanti non solo per l’immunità adattativa ma anche per “allertare” le cellule NK.

Quindi, l’acetilazione di p50 K146 da parte di ACAT1 nucleare scatena una cascata di segnali che richiamano le cellule NK sul posto e le armano per la battaglia contro il tumore. Abbiamo anche confermato che una versione di p50 che mima l’acetilazione (K146Q) rallenta la crescita tumorale proprio attivando le cellule NK.

L’Interruttore: la Fosforilazione di ACAT1 S60

Ma come fa ACAT1 a decidere se stare nei mitocondri o andare nel nucleo? Abbiamo scoperto un altro livello di regolazione: la fosforilazione. ACAT1 può essere fosforilato (cioè gli viene aggiunto un gruppo fosfato) su un residuo specifico, la serina 60 (S60). E indovinate un po’? Questa fosforilazione (che chiamiamo pS60) è la chiave per la sua traslocazione nucleare!

Abbiamo visto che:

• Stimoli immunitari positivi, come la citochina IL18, aumentano la fosforilazione S60 e spingono ACAT1 nel nucleo.
• Condizioni avverse tipiche del microambiente tumorale, come la mancanza di nutrienti (glucosio o siero), diminuiscono la fosforilazione S60, tenendo ACAT1 fuori dal nucleo e favorendo l’evasione immunitaria del tumore.

Abbiamo anche identificato un “freno” molecolare: una fosfatasi chiamata PPM1A, che rimuove il gruppo fosfato da S60. L’IL18 sembra funzionare in parte inibendo PPM1A, permettendo così ad ACAT1 di rimanere fosforilato e di entrare nel nucleo.

Esperimenti con versioni di Acat1 che mimano la fosforilazione costante (S58D, equivalente a S60E umana) o l’assenza di fosforilazione (S58A, equivalente a S60A umana) hanno confermato tutto:

• La versione “sempre fosforilata” (S58D) era potentissima nell’inibire il tumore e richiamare NK attive, e aumentava l’acetilazione di p50.
• La versione “mai fosforilata” (S58A) perdeva l’effetto antitumorale e riduceva l’infiltrazione di NK.

Inoltre, l’effetto antitumorale della versione S58D dipendeva dalla capacità di acetilare p50 K146: se p50 non poteva essere acetilato (usando la mutazione K144R, equivalente a K146R umana), anche l’Acat1 S58D non riusciva più a bloccare il tumore.

Implicazioni Cliniche e Prospettive Future

Questa scoperta non è solo affascinante dal punto di vista biologico, ma ha anche importanti implicazioni cliniche. Analizzando campioni di tumore da pazienti con CRC, abbiamo confermato che alti livelli di ACAT1 fosforilato (ACAT1 pS60) sono fortemente correlati con:

• Alti livelli di ACAT1 nel nucleo.
• Maggiore infiltrazione di cellule NK (marcate con NCR1/NKp46).
• Bassi livelli della fosfatasi “freno” PPM1A.
• Una migliore sopravvivenza complessiva dei pazienti.

Questo suggerisce che ACAT1 pS60 potrebbe essere un nuovo biomarcatore prognostico per il CRC.

In sintesi, abbiamo svelato un meccanismo sorprendente: l’enzima metabolico ACAT1, quando fosforilato su S60 in risposta a segnali immunitari, si sposta nel nucleo dove agisce come acetiltransferasi. Acetilando p50 K146, ne riduce l’attività repressiva, scatenando l’espressione di geni che richiamano e attivano le cellule Natural Killer, le quali possono così combattere più efficacemente il cancro del colon-retto.

Questa scoperta apre nuove strade: potremmo pensare a terapie che inducano specificamente la traslocazione nucleare di ACAT1 (magari inibendo PPM1A?) per potenziare l’immunità antitumorale. Inoltre, misurare i livelli di ACAT1 nucleare o pS60 potrebbe aiutarci a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare maggiormente delle terapie basate sulle cellule NK. È un esempio fantastico di come il metabolismo tumorale e l’immunità siano profondamente intrecciati e di come, studiando questi legami, possiamo trovare nuove strategie per sconfiggere il cancro. La ricerca continua!

Fonte: Springer